چاقی پاسخ سلول را به گلوکز تغییر می دهد و از مسیر متابولیسم کندتری در کبد موش استفاده می کند

1 دسامبر 2020- طبق نتایج حاصل از مطالعه ی موش ها، سلول های سالم و سلول های دیابتی نوع 2 ، از مسیرهای کاملاً متفاوتی برای کنترل سطح قند خون استفاده می کنند. محققان با استفاده از رویكرد trans-omic، داده های حاصل از ژن ها (ترانس كریپتومیكس) و متابولیت ها (متابولومیكس) را برای شناسایی و ارتباط بسیاری از فرآیندهای جداگانه در پاسخ به گلوكز، با هم ترکیب كردند.

پروفسور Shinya Kuroda، رهبر آزمایشگاه بیولوژی سیستم ها در دانشگاه توکیو، گفت: بسیاری از مسیرهای نظارتی دیابت در حال حاضر کاملاً شناخته شده است. آنچه ما انجام داده ایم نقشه برداری از منظر تنظیم دیابت است. تیم کورودا پیش از این مسیرهای مختلف سیگنالینگ سلولی فعال شده در پاسخ به غلظت های زیاد یا کم انسولین را ترسیم کرده بودند.

کورودا گفت: ما انتظار داشتیم فقط اختلافات کمی بین شبکه نظارتی سلول سالم و سلول دیابتی وجود داشته باشد، اما متوجه شدیم که آنها کاملاً متفاوت هستند.موشهای چاق، بخش عمده ی پاسخ سریع به گلوکز موجود در متابولیسم سالم را ندارند، در عوض به روشهای بسیار کندتری مانند تغییر در بیان ژن متکی هستند.

ایجاد یک شبکه ی trans-omic از پاسخ به گلوکز

بعد از خوردن یک وعده غذایی یا نوشیدنی شیرین، انسولین سلول ها را تحریک می کند تا به مولکولهای گلوکز اجازه دهد که از خون به سلول ها منتقل شوند، جایی که گلوکز تجزیه و به انرژی تبدیل می شود. در دیابت نوع 2 ، سلول ها نسبت به انسولین حساس نیستند، بنابراین گلوکز در خون باقی می ماند و باعث افزایش طولانی مدت سطح قند خون معروف به هایپرگلایسمی می شود.

چندین دهه تحقیق در مورد دیابت، بسیاری از مسیرهای سیگنالینگ که با ورود گلوکز به سلول فعال می شوند را مشخص کرده است. بسیاری از این مسیرها شامل آنزیم ها و مولکول های کوچکی به نام متابولیت ها هستند که خود محصول مسیرهای متابولیکی می باشند.

تیم پرفسور کورودا، موش های سالم و یک سویه از موشها با جهش ژنتیکی را که باعث پرخوری موش ها و ابتلا به دیابت در بزرگسالی می شود، مورد مطالعه قرار داد. به همه ی موشها آب حاوی قند داده شد و سپس محققان بین 20 دقیقه تا چهار ساعت قبل از گرفتن نمونه ی خون و تشریح کبد آنها صبر کردند. کبد محل اصلی متابولیسم گلوکز در موش و انسان است.

محققان طیف وسیعی از آزمایشات را برای شناسایی مولکولهایی که در پاسخ به گلوکز تغییر کرده اند، انجام دادند.

پس از جمع آوری داده ها، محققان در پایگاه های اطلاعاتی علمی، اطلاعات مربوط به هر مولکول پاسخگو به گلوکز را که در اندازه گیری های خود شناسایی کرده بودند، جستجو کردند. دانش موجود در پایگاه های اطلاعاتی به محققان این امکان را داد تا این مولکول های منفرد را به شبکه های مسیرهای سیگنالینگ بین سلولی مرتبط کنند.

استفاده از رویکرد ترانس-اومیک به محققان این امکان را داد که فهرستی طولانی از اندازه گیری های گسسته را به یک شبکه ی گسترده از دانش در مورد واکنش سلول ها به گلوکز تبدیل کنند.

این تجزیه و تحلیل بسیار پیچیده بود زیرا پایگاه های علمی بسیار تخصصی هستند و پایگاه های مختلف به انواع مختلفی از مولکول ها اختصاص دارند. به عنوان مثال، یک پایگاه داده درباره ژن ها است اما به یک پایگاه داده درباره آنزیم ها متصل نیست.

دکتر Toshiya Kokaji، همیار تحقیقات این پروژه و نویسنده ی اول این مقاله، تخمین زده بود که برای تجزیه و تحلیل داده ها و ساخت شبکه بین المللی چهار سال زمان لازم است.

کوکاجی گفت: اکنون که مسیر تعریف شده است، ما می توانیم تجزیه و تحلیل داده ها و ساخت شبکه بین المللی را طی یک تا دو سال به پایان برسانیم.

محققان یک نقشه trans-omic پنج لایه با اطلاعاتی در مورد سیگنالینگ انسولین، عوامل رونویسی (انواع پروتئین هایی که فعالیت ژن را تنظیم می کنند)، آنزیم ها، واکنش های متابولیکی و متابولیت ها ساختند.

ترسیم نقشه ی سلولی پاسخ متفاوت به گلوکز را مشخص می کند

کدگذاری رنگی مولکولهای پاسخگو به گلوکز که در موشهای سالم و چاق اندازه گیری شده بودند، مسیرهای بسیار متفاوت سیگنالینگ مورد استفاده را نشان دادند.

موش های سالم با استفاده از آنزیم ها و متابولیت هایی که به عنوان محصولات جانبی متابولیسم گلوکز تولید می شوند، به سرعت به گلوکز پاسخ می دهند و در حدود یک ساعت به سطح طبیعی قند خون برمی گردند.

موشهای چاق بخش عمده ی این واکنش سریع را ندارند، در عوض در طی چندین ساعت بیان برخی ژن ها را تغییر داده و مولکول های مختلفی برای مقابله با گلوکز تولید می کنند.

این رویکرد کند و بسیار متفاوت در موشهای چاق متناسب با درک معمول از دیابت به عنوان نقص جهانی کنترل متابولیسم است. علاوه بر این، رویکردی که در موشهای چاق در پاسخ به بالا رفتن سطح گلوکز خون به کار می رود، سبب می شود که سلولها نیاز به صرف انرژی بیشتر در مقایسه با مسیرهای خاص و تخصصی فعال شده در سلولهای سالم داشته باشند.

محققان امیدوارند که داده های موجود در شبکه trans-omic به جامعه تحقیقاتی این امکان را بدهد که مسیرهای جدید سیگنالینگ سلولی را ، هم به طور کلی و هم برای متابولیسم خاص گلوکز، کشف کند.

تیم تحقیقاتی قصد دارد با افزودن لایه های اضافی اطلاعات به این شبکه، به آنالیز ترانس اومیک خود درباره ی پاسخ به گلوکز در انواع دیگر سلولهایی که مقادیر زیادی گلوکز مصرف می کنند، مانند سلولهای عضلانی، ادامه دهند.

منبع:

Trans-omic analysis reveals allosteric and gene regulation-axes for altered glucose-responsive liver metabolism associated with obesity. Science Signaling. DOI: 10.1126/scisignal.aaz1236

https://medicalxpress.com/news/2020-12-obesity-cell-response-glucose-slower.html